《細胞研究》：裴鋼小組阿爾茨海默病研究獲新進展

 上海生命*生化與細胞研究所分子細胞生物學實驗室，復旦大學藥理研究中心，同濟大學生命科學與技術學院的科學家在《細胞研究》（Cell Research）在線版上發(fā)表阿爾茨海默病的研究進展文章A GPCR/secretase complex regulates β- and γ-secretase specificity for Aβ production and contributes to AD pathogenesis。文章通訊作者為裴鋼院士。
 
    老年癡呆癥的主要病理學特征為大腦內(nèi)神經(jīng)細胞表面由于異常的淀粉樣蛋白斑沉淀而呈現(xiàn)的老年斑（senile plaque），神經(jīng)纖維絲纏結，以及神經(jīng)元死亡。淀粉樣蛋白斑主要是由細胞內(nèi)異常產(chǎn)生的大量β淀粉樣蛋白（Aβ）在細胞外積聚形成的。目前廣為接受的“Aβ假說"認為細胞外異常沉積的β淀粉樣蛋白通過一系列細胞級聯(lián)反應（包括自由基反應、線粒體氧化損傷和炎癥反應等），直接或間接地作用于神經(jīng)元和膠質細胞，zui終導致神經(jīng)元功能異?；蛩劳觯鹫J知障礙。
 
    老年癡呆癥（Alzheimer’s disease）是發(fā)生在早老及老年期以進行性癡呆和精神行為異常為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。老年癡呆癥在老年人死因中僅次于心臟病、腫瘤和中風，占第四位。隨著中國社會逐漸邁向老齡化，如何對包括老年癡呆癥在內(nèi)的一系列神經(jīng)退行性疾病進行有效地預防和早期治療直接關系到我國的人口質量和全民健康水平，已成為我國面臨的一項關系到國家人口與健康的戰(zhàn)略問題。
 
    研究認為抑制β-AR與γ分泌酶將有效抑制淀粉樣蛋白的沉積，理論上可以減緩或是停止阿爾茨海默病的發(fā)展進程。然而，遺憾的是，這些酶不僅參與阿爾茨海默病的病理過程，同時還調節(jié)其他信號，如Notch信號和鈣粘蛋白，如果抑制這兩種酶將導致其他功能混亂。
 
    裴鋼院士研究小組發(fā)現(xiàn)β與γ－分泌酶活性具有同時促進Aβ的生成。這種增強作用與β-AR和早老素－1的相關性有關，并需要β-AR的激活劑誘導的細胞內(nèi)吞及隨后的γ－分泌酶進入次級包涵體和溶酶體，那里是Aβ生成的地方。
 
    研究小組發(fā)現(xiàn)β-AR與γ－分泌酶需與δ阿片受體形成復合物，再共同促進淀粉樣蛋白的生成。研究發(fā)現(xiàn)使用抵抗δ阿片受體的藥物naltrindole可有效地緩解淀粉樣蛋白的生成，在此過程中，沒有出現(xiàn)副作用，研究者認為，這將是阿爾茨海默病的一個潛在治療靶位。