揭示基因組適應(yīng)轉(zhuǎn)座子侵入機(jī)制
移動的小段DNA序列是從病毒下來的，也稱作轉(zhuǎn)座子或跳躍基因，因為它們能夠在基因組范圍內(nèi)移動而給有機(jī)體遺傳完整性和穩(wěn)定性造成一種巨大的危險。這些轉(zhuǎn)座因子曾經(jīng)被認(rèn)為是基因寄生序列，據(jù)信占據(jù)著差不多50%的人基因組。因為轉(zhuǎn)座子能夠?qū)τ袡C(jī)體DNA造成傷害，有機(jī)體進(jìn)化出一種類免疫反應(yīng)（immune-like response）關(guān)閉或沉默這些移動性遺傳成份（ genetic element）。
美國馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院William E. Theurkauf和Zhiping Weng實驗室的研究人員在《細(xì)胞》期刊上發(fā)表一項新研究給基因組如何保護(hù)自己免受這些入侵的DNA寄生序列的破壞提供新啟示。
盡管*稱作Piwi相互作用RNA（Piwi-interacting RNAs, piRNAs）的特異性小RNA負(fù)責(zé)沉默轉(zhuǎn)座子，但是這種生物學(xué)上關(guān)鍵性系統(tǒng)如何對引入的新轉(zhuǎn)座子作出反應(yīng)仍沒有充分理解。William E. Theurkauf說，“基因組散落著這些轉(zhuǎn)座子。在果蠅中，有120多種不同形式的轉(zhuǎn)座子。我們正在研究宿主-病原體反應(yīng)中這些活性病原體。與此同時，piRNAs是從基因組中含有這些轉(zhuǎn)座子部分序列的DNA區(qū)域產(chǎn)生的，也是沉默這些移動性遺傳因子的基礎(chǔ)。”
為了理解基因組如何對引入的新轉(zhuǎn)座子作出反應(yīng)，Theurkauf 和同事們尋求野生果蠅的幫助。不同于標(biāo)準(zhǔn)的實驗室培育的果蠅，野生果蠅含有一個稱作P因子（P element）的轉(zhuǎn)座子，它是20世紀(jì)早期科學(xué)家開始培育果蠅研究基因遺傳性時發(fā)現(xiàn)的。因此，實驗室培育的果蠅缺乏P因子轉(zhuǎn)座子和從母本遺傳的用來沉默這種轉(zhuǎn)座子所必需的piRNA。當(dāng)這些實驗室培育的雌性果蠅與攜帶P因子的野生果蠅雜交時，產(chǎn)生的后代不能沉默這種侵入的轉(zhuǎn)座子，因而不能生育。
Theurkauf實驗室博士生Jaspreet Khurana進(jìn)行密切觀察，發(fā)現(xiàn)當(dāng)這些果蠅長大時，雜交果蠅獲得可育性。Theurkauf說，“基于觀察到這些果蠅恢復(fù)生育功能，這似乎是它們可能學(xué)會如何關(guān)閉轉(zhuǎn)座子。我們決定利用這種系統(tǒng)來研究對新轉(zhuǎn)座因子的適應(yīng)過程。”
利用包括下一代測序技術(shù)的跨學(xué)科方法，Theurkauf和同事們能夠不育的雜交果蠅在不同發(fā)育階段的完整基因序列。Zhiping Weng實驗室博士后Jie Wang分析這些基因信息以便觀察基因組如何對引入的新轉(zhuǎn)座子作出反應(yīng)。研究結(jié)果讓他們大吃一驚。在雜交的果蠅后代中，新轉(zhuǎn)座子引發(fā)破壞全部piRNA機(jī)制的反應(yīng)。不僅是新引入的轉(zhuǎn)座子在基因組中跳躍從而導(dǎo)致問題產(chǎn)生，而且果蠅120多種轉(zhuǎn)座子中大多數(shù)也變得活躍起來。Theurkauf說，“基因組的這種大規(guī)模不穩(wěn)定性很可能是它們不育的原因。”
然而，當(dāng)雜交果蠅長大時，這種新轉(zhuǎn)座子和所有已存在的固有轉(zhuǎn)座子（resident transposon）被關(guān)閉，于是它們又恢復(fù)了可育性。Weng說，“我們發(fā)現(xiàn)存在兩種機(jī)制負(fù)責(zé)沉默轉(zhuǎn)座子。對P因子而言，結(jié)果是果蠅學(xué)會加工從父本遺傳的piRNAs轉(zhuǎn)錄本并將它們變成成熟的piRNAs從而沉默這種轉(zhuǎn)座子。相反，固有轉(zhuǎn)座子跳躍到piRNA基因簇，改變這些基因簇結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生新的piRNAs以便能夠沉默固有轉(zhuǎn)座因子。”
Theurkauf說，“我們研究的關(guān)鍵成果是當(dāng)引入單個新轉(zhuǎn)座子時，在這些雜交果蠅中，它將導(dǎo)致激活基因組中所有轉(zhuǎn)座子和破壞可育性的遺傳危機(jī)。引人注目的是，另一方面，改變的基因組結(jié)構(gòu)功能性地再恢復(fù)piRNA基因簇，這樣它們更加有效地沉默轉(zhuǎn)座子。”
揭示基因組適應(yīng)轉(zhuǎn)座子侵入機(jī)制
